La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la lixisenatide, un agonista iniettabile ad azione rapida del recettore del GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile), per il trattamento monogiornaliero degli adulti con diabete di tipo 2, sia da sola (Lyxumia-Sanofi) sia come associazione a rapporto fisso con l’insulina glargine (in Europa il farmaco, con il nome Suliqua, ha ricevuto il parere positivo del CHMP in data 10 novembre 2016; non è disponibile in commercio in Italia).
AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1 – Gli agonisti del recettore del GLP-1 riducono i livelli di glucosio potenziando la secrezione glucosio-dipendente di insulina, sopprimendo la secrezione postprandiale di glucagone, rallentando lo svuotamento gastrico e promuovendo il senso di sazietà. Riducono l’emoglobina glicata (A1C) di circa l’1-1,5%, sono stati associati a una perdita di peso media di 1,5-2,8 kg e causano di rado ipoglicemia (1). È stato dimostrato che l’agonista del recettore del GLP-1 liraglutide (Victoza-Novo Nordisk e altri) riduce il rischio complessivo di un evento cardiovascolare maggiore e il rischio di morte per cause cardiovascolari nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare (2). I pazienti che usano un’insulina basale come l’insulina glargine, che agisce principalmente sul glucosio plasmatico a digiuno, possono trarre beneficio dall’aggiunta di un agonista del recettore del GLP-1 ad azione rapida come la lixisenatide, la liraglutide o l’exenatide (Byetta-AstraZeneca e altri) per il controllo delle concentrazioni plasmatiche di glucosio postprandiale (3).

STUDI CLINICI – Lixisenatide – In studi clinici randomizzati condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’uso della lixisenatide in monoterapia o in associazione alla metformina, a una sulfonilurea, al pioglitazone o all’insulina ha portato alla riduzione dell’A1C e del peso (vedi Tabella sotto riportata). In uno studio condotto su pazienti non adeguatamente controllati con la metformina (GetGoal-X), sponsorizzato da Sanofi, l’aggiunta della lixisenatide una volta al giorno è risultata non inferiore all’aggiunta dell’exenatide due volte al giorno per quanto riguarda la riduzione dell’A1C, ma l’exenatide ha indotto una perdita di peso superiore rispetto alla lixisenatide (4).
In uno studio sponsorizzato da Novo Nordisk randomizzato, della durata di 26 settimane, che metteva a confronto 20 µg di lixisenatide una volta al giorno con 1,8 mg di liraglutide una volta al giorno come terapie aggiuntive alla metformina, la lixisenatide è stata significativamente meno efficace della liraglutide in termini di riduzione dell’A1C (-1,2% contro -1,8%); la perdita di peso è stata simile con entrambi i farmaci (5).
In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 6068 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano avuto un infarto miocardico o un evento di angina instabile negli ultimi 6 mesi, i tassi di eventi cardiovascolari maggiori in un periodo di follow up mediano di 25 mesi sono stati simili con l’aggiunta della lixisenatide o del placebo alla terapia convenzionale (13,4% contro 13,2%) (6).

Insulina glargine/lixisenatide – L’associazione insulina glargine/lixisenatide è stata approvata sulla base dei risultati di uno studio in aperto condotto su 736 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale e uno o due farmaci anti-iperglicemizzanti orali. Dopo un periodo di run-in di sei settimane, i pazienti stabilizzati con una dose giornaliera di 20-50 unità di insulina glargine, con un’A1C del 7-10% e livelli di glucosio nel sangue a digiuno ≤ 140 mg/dl, sono stati randomizzati a ricevere l’associazione insulina glargine/lixisenatide o a continuare con la sola insulina glargine per 30 settimane; i farmaci anti-iperglicemizzanti orali diversi dalla metformina sono stati sospesi. La dose giornaliera variava da 10 a 60 unità di insulina glargine e da 5 a 20 µg di lixisenatide. Alla settimana 30, è stata registrata una riduzione significativamente superiore dell’A1C con l’associazione rispetto alla sola insulina glargine (-1,1% contro -0,6%). Il peso corporeo medio è diminuito di 0,7 kg con l’associazione ed è aumentato di 0,7 kg con la sola insulina glargine (7).
Uno studio in aperto della durata di 30 settimane condotto su 1170 pazienti affetti da diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la metformina ha messo a confronto l’associazione somministrata quotidianamente di 10-60 unità di insulina glargine/5-20 µg di lixisenatide con 10-60 unità/die di  sola insulina glargine e 10-20 µg/die di sola lixisenatide. Le riduzioni dell’A1C sono state maggiori con l’associazione rispetto ai singoli componenti (-1,6% contro -1,3% con l’insulina glargine e -0,9% con la lixisenatide). Il peso corporeo medio è diminuito di 2,3 kg con la sola lixisenatide e di 0,3 kg con l’associazione ed è aumentato di 1,1 kg con l’insulina glargine da sola (8).
EFFETTI AVVERSI – Negli studi clinici il 39,7% dei pazienti trattati con lixisenatide ha manifestato nausea, vomito e altri effetti avversi a livello gastrointestinale, una percentuale simile al tasso registrato con altri agonisti del recettore del GLP-1; il 4,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dei sintomi gastrointestinali. Gli agonisti del recettore del GLP-1 rallentano lo svuotamento gastrico e non devono essere usati nei pazienti con gastroparesi grave. Altri effetti avversi comuni della lixisenatide sono stati cefalea (9%) e vertigini (7%).
Nello 0,1% dei pazienti trattati con lixisenatide si è verificata anafilassi. Sono state riportate anche altre reazioni gravi da ipersensibilità, compreso l’angioedema. In circa il 70% dei pazienti si sono sviluppati anticorpi contro la lixisenatide; questi soggetti avevano maggiori probabilità di sviluppare reazioni allergiche o reazioni nel sito di iniezione e i pazienti con le concentrazioni massime di anticorpi hanno avuto una risposta glicemica ridotta.
L’uso degli agonisti del recettore del GLP-1 è stato associato a insufficienza renale e al peggioramento dell’insufficienza renale cronica. Può anche essere associato a un rischio di pancreatite acuta, ma non è stato stabilito alcun collegamento di tipo causale (1).
L’effetto avverso più comune dell’associazione insulina glargine/lixisenatide è l’ipoglicemia. Possono verificarsi reazioni allergiche e reazione nel sito di iniezione, lipodistrofia, aumento di peso e edema periferico. L’incidenza degli effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale con l’associazione è stata inferiore rispetto alla lixisenatide da sola (forse come risultato di una titolazione più graduale della dose), ma superiore rispetto all’insulina glargine da sola.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE – Poiché la lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, può far diminuire la velocità e l’entità di assorbimento dei farmaci orali assunti contemporaneamente. I contraccettivi orali devono essere assunti un’ora prima o 11 ore dopo la lixisenatide. La lixisenatide non inibisce né induce in maniera significativa gli enzimi del CYP.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO – La lixisenatide non è stata oggetto di studio nelle donne in gravidanza. La somministrazione di lixisenatide agli animali gravidi durante l’organogenesi è stata associata ad anomalie viscerali e difetti scheletrici a esposizioni sistemiche da una a sei volte superiori a quelle ottenute nell’uomo alla dose raccomandata. Bassi livelli della lixisenatide sono stati rivelati nel latte dei ratti.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – Lyxumia è disponibile in penne preriempite che contengono 14 dosi predefinite da 10 o 20 µg. La dose iniziale raccomandata è di 10 µg per via sottocutanea una volta al giorno per 14 giorni; il giorno 15, la dose giornaliera deve essere aumentata a 20 µg.
Le formulazioni di Suliqua approvate dall’EMA sono confezioni da 3 o 5 penne preriempite da 3 ml ciascuna contenenti 100 U/ml/50 µg/ml e 100 U/ml/33 µg/ml. La dose iniziale raccomandata è di 15 unità di insulina glargine/5 µg di lixisenatide per via sottocutanea una volta al giorno nei pazienti non adeguatamente controllati con < 30 unità di insulina basale o con lixisenatide e di 30 unità/10 µg nei pazienti non adeguatamente controllati con 30-60 unità di insulina basale. La dose può essere aumentata o diminuita di 2-4 unità/settimana per raggiungere le concentrazioni plasmatiche desiderate di glucosio a digiuno; il dosaggio massimo giornaliero è di 60 unità/20 µg.
Per entrambi i prodotti, le penne non utilizzate devono essere conservate in frigorifero; dopo il primo utilizzo, le penne possono essere conservate a temperatura ambiente, al riparo dalla luce, per un massimo di 14 giorni. L’ago deve essere cambiato ad ogni iniezione. Lyxumia e Suliqua vengono iniettate per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio un’ora prima del primo pasto della giornata.
CONCLUSIONI – La lixisenatide (Lyxumia-Sanofi), un agonista del recettore del GLP-1 da iniettare una volta al giorno, riduce l’A1C e il peso nei pazienti affetti da diabete di tipo 2. Come trattamento aggiuntivo alla metformina, la sua efficacia sembra essere simile a quella dell’exenatide (Bydureon-AstraZeneca; Byetta-AstraZeneca) da somministrare due volte al giorno, ma inferiore all’efficacia della liraglutide (Saxenda-Novo Nordisk; Victoza-Novo Nordisk) da iniettare una volta al giorno.
L’associazione a rapporto fisso di insulina glargine e lixisenatide (in Europa il farmaco, con il nome Suliqua, ha ricevuto il parere positivo del CHMP in data 10 novembre 2016; non è disponibile in commercio in Italia) riduce l’A1C più dei singoli componenti, ma si associa a un maggiore rischio di ipoglicemia e aumento di peso rispetto alla lixisenatide da sola e a un maggiore rischio di nausea e vomito rispetto all’insulina glargine da sola.

1. Farmaci per il diabete di tipo 2. Medical Letter 2017; 46:35.
2. SP Marso et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311.
3. T Forst. Lixisenatide as add-on to insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2016; 17:1703.
4. J Rosenstock et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X). Diabetes Care 2013; 36:2945.
5. M Nauck et al. Once-daily liraglutide versus lixisenatide as add-on to metformin in type 2 diabetes: a 26-week randomized controlled clinical trial. Diabetes Care 2016; 39:1501.
6. MA Pfeffer et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373:2247.
7. VR Aroda et al. Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L randomized trial. Diabetes Care 2016; 39:1972.
8. J Rosenstock et al. Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care 2016; 39:2026.