Il farmaco antiaggregante clopidogrel (Plavix-Sanofi e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) riduce gli eventi cardiovascolari maggiori, ma può provocare sanguinamento. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) vengono spesso usati con il clopidogrel per prevenire l’emorragia gastrointestinale; tuttavia, alcune evidenze suggeriscono che i PPI possano interferire con l’attivazione del clopidogrel e diminuirne l’effetto antiaggregante (1). La scheda tecnica approvata dalla FDA raccomanda di evitare l’uso concomitante dei PPI omeprazolo ed esomeprazolo con il clopidogrel.
POSSIBILE MECCANISMO – Il clopidogrel è un profarmaco; l’isoenzima CYP2C19 sembra essere il principale responsabile della sua bioattivazione (2). L’uso concomitante del clopidogrel e di farmaci che inibiscono il CYP2C19 potrebbe inibire la conversione del clopidogrel nella sua forma attiva. Tra i PPI, l’omeprazolo e l’esomeprazolo sembrano essere gli inibitori più forti del CYP2C19, mentre il pantoprazolo sembra essere quello più debole (3, 4).

STUDI CLINICI – Alcuni studi di farmacodinamica e farmacocinetica hanno riportato riduzioni dell’inibizione piastrinica e dell’AUC del metabolita attivo del clopidogrel nei pazienti che assumevano il clopidogrel con l’omeprazolo o l’esomeprazolo. Con il pantoprazolo, il lansoprazolo o il dexlansoprazolo non sono stati riferiti effetti simili (5-8).
Non è chiaro se l’uso concomitante del clopidogrel e dei PPI determini esiti cardiovascolari avversi clinicamente significativi. I risultati di diversi studi (perlopiù osservazionali) sono discordanti (9, 10). In uno studio caso-controllo condotto su pazienti di età pari o superiore ai 66 anni che avevano iniziato ad assumere il clopidogrel dopo un IM acuto, l’uso concomitante di un PPI (diverso dal pantoprazolo) è stato associato a un aumentato rischio di IM ricorrente entro 90 giorni (11). In uno studio retrospettivo di coorte condotto su 8205 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), l’uso di un PPI con il clopidogrel dopo la dimissione dall’ospedale è stato associato a un maggiore rischio di decesso o nuovo ricovero in seguito alla SCA (12).
In uno studio retrospettivo di coorte condotto su pazienti a cui era stato prescritto il clopidogrel dopo il ricovero per MI acuto, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile, l’uso concomitante di un PPI non è stato associato a un aumento statisticamente significativo del rischio di malattia cardiovascolare grave (13).
In uno studio randomizzato controllato con placebo (COGENT), l’uso dell’omeprazolo nei pazienti che assumevano il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico ha ridotto l’incidenza di sanguinamento gastrointestinale senza aumentare il rischio di evento cardiovascolare (14). La FDA è però giunta alla conclusione che, considerati i limiti nel disegno dello studio e i pochi casi riportati di eventi cardiovascolari, i risultati non provano che l’uso concomitante del clopidogrel e dell’omeprazolo sia sicuro (15). Inoltre, l’associazione precostituita di omeprazolo e clopidogrel usata nello studio clinico era stata appositamente sviluppata per ritardare l’assorbimento dell’omeprazolo al fine di ridurre al minimo l’interazione (16).
Alcuni studi hanno suggerito che l’uso dei PPI sia un fattore confondente associato agli esiti cardiovascolari avversi, piuttosto che una causa di questi, nei pazienti che assumono il clopidogrel (17, 18).
CONCLUSIONI – L’uso concomitante del clopidogrel e di un inibitore della pompa protonica (PPI) può portare a una diminuzione dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel, e forse della sua attività antiaggregante, ma non è chiaro se determini esiti cardiovascolari avversi clinicamente significativi. Poiché l’omeprazolo e l’esomeprazolo sembrano influire con maggiore probabilità sull’attività antiaggregante del clopidogrel e la FDA consiglia specificamente di non utilizzarli insieme, sarebbe ragionevole prescrivere ai pazienti in trattamento con il clopidogrel PPI diversi come ad esempio il pantoprazolo.

1. NS Abraham et al. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2010; 56:2051.
2. JL Mega et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360:354.
3. T Zvyaga et al. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19. Drug Metab Dispos 2012; 40:1698.
4. RS Wedemeyer and H Blume. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf 2014; 37:201.
5. AL Frelinger 3rd et al. A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1304.
6. JM Siller-Matula et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157:148.e1.
7. DJ Angiolillo et al. Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebo-controlled, crossover comparison studies. Clin Pharmacol Ther 2011; 89:65.
8. N Simon et al. Omeprazole, pantoprazole, and CYP2C19 effects on clopidogrel pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in stable coronary artery disease patients. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:1059.
9. SA Scott et al. Antiplatelet drug interactions with proton pump inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014; 10:175.
10. SD Bouziana and K Tziomalos. Clinical relevance of clopidogrel-proton pump inhibitors interaction. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015; 6:17.
11. DN Juurlink et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180:713.
12. PM Ho et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009; 301:937.
13. WA Ray et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 152:337.
14. DL Bhatt et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363:1909.
15. MR Southworth and R Temple. Interaction of clopidogrel and omeprazole. N Engl J Med 2010; 363:1977.
16. DN Juurlink. Comment on: Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2011; 364:681.
17. SP Dunn et al. Impact of proton pump inhibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the CAPRIE and CREDO trials. J Am Heart Assoc 2013; 2:e004564.
18. SG Goodman et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor. Circulation 2012; 125:978.