AD n. 251/2019 – Cause farmacologiche di emorragia intracerebrale

Introduzione
L’ictus è una delle cause più comuni di morbilità e mortalità a livello mondiale, con esiti particolarmente sfavorevoli in seguito all’ictus emorragico. Sebbene l’emorragia intrace­rebrale spontanea (non di origine traumatica) rappresenti un caso su cinque di ictus, è responsabile di almeno la metà di tutti i decessi per ictus.1 Tra le cause di emorragia intra­ cerebrale vi sono ipertensione, aumento della tendenza al sanguinamento, aneurismi e altre malformazioni vascolari e angiopatia amiloide cerebrale. L’emorragia intracerebrale farmaco­indotta può verificarsi in associazione a una delle seguenti cause sottostanti, ma anche in assenza di queste. Il presente articolo si concentra sul rapporto tra emorragia intracerebrale e farmaci che predispongono a ipertensione sistemica e sanguinamento e abuso di sostanze.

Emorragia intracerebrale ipertensiva
La causa più comune di emorragia intracerebrale è l’iper­ tensione sistemica.2 Le emorragie ipertensive origina­ no dalle arterie che penetrano in profondità e pertanto devono essere sospettate in caso di sanguinamenti che coinvolgono i nuclei della base e la capsula interna.2 Molti farmaci possono causare o esacerbare l’ipertensione esi­stente.3 A sua volta, l’ipertensione non controllata aumen­ta il rischio di emorragia intracerebrale, sia a livello acuto sia a livello cronico. Esempi di farmaci che possono provo­ care ipertensione sono i contraccettivi orali, i farmaci sim­ paticomimetici (ad es. efedrina, fenilefrina e fenilpropano­ lamina), gli stimolanti del sistema nervoso (ad es. destro­ amfetamina, metilfenidato), i farmaci antinfiammatori non steroidei, icorticosteroidi, il sodio, gli immunomodulatori (ad es. ciclosporina, leflunomide e infliximab), gli antipsi­cotici e antidepressivi, gli agenti stimolanti l’eritropoiesi e gli alcaloidi della segale cornuta.3 I farmaci simpaticomimetici (ad es. efedrina e i composti correlati), ampiamente disponibili come decongestionanti e soppressori dell’appetito, sono stati associati a emorra­gie intracerebrali ipertensive. Utilizzati a basse dosi e per via topica, tali farmaci presentano di rado effetti avversi, e sia la fenilefrina sia la pseudoefedrina possono essere impiegate in modo sicuro nei pazienti con ipertensione controllata. Tuttavia, in un registro sugli ictus che riguar­dava 2500 pazienti, sono stati individuati 22 pazienti che avevano usato farmaci simpaticomimetici da banco prima dell’ictus.4 Di questi, 17 avevano avuto emorragie intrace­rebrali, 4 emorragie subaracnoidee e 1 paziente aveva avu­ to un ictus ischemico. L’intervallo tra l’utilizzo dei farmaci simpaticomimetici e l’esordio dei sintomi dell’ictus era va­ riabile, ma la maggior parte dei casi si era verificata entro sei ore e un terzo entro un’ora. Si ritiene che il meccanismo sottostante sia causato dalla crisi ipertensiva successiva alla vasocostrizione, sebbene in alcuni casi siano stati individuati segni di angioite agli esami di neuroimaging.4 Considerato l’aumento del rischio di ipertensione e ictus, per alcuni farmaci simpaticomimetici, tra cui la fenilpropa­ nolamina, è stata revocata l’autorizzazione all’immissione in commercio.5 In tempi più recenti, il mirabegron, un agonista dei recet­ tori beta3 adrenergici utilizzato per il trattamento della vescica iperattiva, è stato associato a ipertensione gra­ve, e alcuni casi documentati hanno individuato un nes­so temporale tra l’inizio del trattamento con mirabegron e l’insorgenza dell’ictus.6 Tuttavia, in uno studio multi­ centrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con placebo condotto su solifenacina e mirabegron, si sono verificati pochissimi eventi cardiovascolari maggiori, tra cui ictus, e non è sta­ ta riscontrata alcuna differenza significativa tra i gruppi di controllo e di trattamento.7 Anche dai dati aggregati di 13 studi non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di ictus derivante dall’utilizzo del mirabegron ri­spetto al placebo dopo il controllo delle caratteristiche cardiovascolari al basale.8 Tuttavia, il mirabegron è ora controindicato nei pazienti con ipertensione grave non controllata e si raccomanda il monitoraggio regolare del­ la pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti con iper­ tensione preesistente.6