AD n. 285/2025 Effetti aritmogeni degli inibitori della tirosinchinasi: una revisione narrativa

Sommario

Gli inibitori della tirosinchinasi (TKI) sono fondamentali nella terapia antitumorale, ma sono sempre più associati ad aritmie, tra cui la sindrome del QT lungo (LQT), la fibrillazione atriale e le aritmie ventricolari. Questa revisione sintetizza le prove attuali sul potenziale aritmogeno dei TKI in tutte le classi di farmaci e per tutti i target.
La letteratura è stata raccolta da PubMed, Google Scholar e dai dati normativi fino a novembre 2024. I TKI come l'EGFR (Endothelial Growth Factor Receptor), l'ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), l'FLT3, il BCR-ABL (Breakpoint cluster region-Abelson murine leukemia viral oncogene homolog), il VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), e gli inibitori della BTK (Bruton’s tyrosine kinase) sono associati a diverse aritmie.
I meccanismi comprendono l'inibizione dei canali ionici IKr, INa, ICa,L, l'alterazione del metabolismo del calcio tramite SERCA2a e fosfolambano e la soppressione della segnalazione PI3K/Akt. Le vie infiammatorie, in particolare l'attivazione di S100A8/A9-TLR4-NLRP3, contribuiscono ulteriormente agli effetti proaritmici. Questi risultati sottolineano la necessità di una valutazione personalizzata del rischio, di un attento monitoraggio e di una gestione clinica basata su conoscenze meccanicistiche per ridurre al minimo la tossicità cardiaca.


Introduzione

Le PTK (Protein Tyrosine Kinases) regolano la segnalazione cellulare controllando la crescita, la differenziazione, il metabolismo e la morte cellulare programmata. Tuttavia, quando le PTK subiscono una disregolazione a causa di mutazioni genetiche, sovraespressione o alterazioni cromosomiche, possono indurre una crescita cellulare incontrollata che favorisce lo sviluppo del cancro.1 Dall'approvazione dell'imatinib nel 2001, i TKI (Tyrosine Kinase Inhibitors) hanno trasformato l'oncologia, offrendo terapie mirate che hanno migliorato i tassi di sopravvivenza in diversi tipi di tumori maligni. Con circa 70 TKI approvati per uso clinico da agenzie regolatorie quali la Food and Drug Administration (FDA) e l'Agenzia europea per i medicinali (EMA), questi agenti sono diventati un pilastro nel trattamento di vari tumori, tra cui leucemia, tumori polmonari, gastrointestinali, tiroidei e mammari. Tuttavia, con l'espansione del loro uso, prove sempre più numerose suggeriscono che i TKI possono esercitare effetti indesiderati sull'elettrofisiologia cardiaca, portando ad aritmie clinicamente significative, con un'incidenza riportata fino al 34%.2
Sebbene diverse revisioni abbiano esplorato il potenziale aritmogeno dei TKI, la maggior parte si concentra su classi specifiche di farmaci o su un meccanismo limitato. Questa revisione offre una sintesi più ampia, che copre un maggior numero di TKI e integra molteplici meccanismi elettrofisiologici e molecolari che contribuiscono alle aritmie. Una comprensione approfondita di questi meccanismi e del loro impatto clinico è importante per migliorare la sicurezza dei farmaci e i risultati terapeutici.