AD n. 288/2025 Prove dell'ototossicità dei farmaci commercializzati in Danimarca

Sommario

Il cisplatino e altri farmaci ototossici come la vancomicina, il chinino e il carboplatino sono ampiamente utilizzati nei trattamenti medici, ma comportano un rischio significativo di ototossicità. Questa revisione della letteratura indaga l'incidenza, la gravità e le caratteristiche dell'ototossicità indotta da nove farmaci elencati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) danese, in cui è stato riscontrato che ciascuno di essi conteneva un riferimento poco chiaro agli effetti collaterali correlati all'ototossicità. L'obiettivo principale è stato quello di identificare degli schemi nei risultati ototossici e valutare l'efficacia degli interventi volti a ridurre i danni all'udito.
Una ricerca sistematica ha identificato nove studi clinici sugli effetti ototossici e quattro sulle misure preventive.
Gli studi variavano nella progettazione, spaziando da revisioni retrospettive a studi randomizzati controllati, e comprendevano diverse popolazioni di pazienti per età e tipo di malattia. Sono stati estratti dati su dosaggio, tipo di ototossicità, metodi di misurazione e significatività statistica.
I risultati hanno mostrato che il cisplatino è costantemente associato a una perdita uditiva bilaterale dose-dipendente, spesso irreversibile, con sintomi che a volte compaiono settimane o mesi dopo il trattamento. Altri agenti come il chinino e la vancomicina hanno presentato esiti più variabili. Tra le strategie preventive, le iniezioni trans-timpaniche di Nacetilcisteina e tiosolfato di sodio hanno mostrato risultati promettenti nella riduzione della perdita uditiva indotta dal cisplatino, mentre gli antiossidanti per via orale hanno prodotto effetti limitati.
La revisione evidenzia alcune difficoltà metodologiche, tra cui l'eterogeneità nella progettazione degli studi, il follow-up limitato e le dimensioni ridotte dei campioni. È inoltre possibile che esistano ulteriori studi rilevanti in altre banche dati o con termini di ricerca alternativi.
Il cisplatino presenta il profilo ototossico meglio documentato, mentre le prove relative ad altri farmaci sono limitate, variabili o carenti. Questi risultati richiedono una migliore armonizzazione tra quanto riportato nelle confezioni dei farmaci e le attuali prove cliniche, nonché un miglior monitoraggio e una ricerca farmaco-specifica per orientare pratiche di prescrizione più sicure.


Introduzione

L'ototossicità è definita come "la tendenza di alcuni agenti terapeutici e altre sostanze chimiche a causare compromissione funzionale e degenerazione cellulare dei tessuti dell'orecchio interno, in particolare degli organi terminali e dei neuroni delle divisioni cocleare e vestibolare dell'ottavo nervo cranico". (1)
La gravità e la permanenza degli effetti ototossici variano a seconda del farmaco specifico, del dosaggio e della sensibilità individuale del paziente. Sono diverse le classi terapeutiche note per comportare rischi ototossici. Tra queste vi sono quella dei chemioterapici a base di platino (ad es. cisplatino), alcuni antibiotici (ad es. vancomicina), agenti antimalarici (ad es. chinino) e diuretici dell'ansa (ad es. furosemide). (2,3)
In Danimarca, le autorità sanitarie supervisionano l'approvazione e l'etichettatura dei prodotti farmaceutici, in linea con gli standard dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Tuttavia, la misura in cui l'ototossicità viene sistematicamente identificata e comunicata nell'etichettatura dei farmaci rimane poco chiara nei seguenti preparati medici. (4,5)
La presente revisione indaga la presenza e la base scientifica del termine "ototossicità" nell'etichettatura di nove farmaci specifici commercializzati in Danimarca: carboplatino, vancomicina (orale e endovenosa), oxaliplatino, cisplatino, chinino, tiotepa, paclitaxel, propiltiouracile e docetaxel. Questi farmaci rappresentano diverse aree terapeutiche, tra cui oncologia, malattie infettive ed endocrinologia, e variano in termini di forza delle prove a sostegno dei loro effetti ototossici.
I nove farmaci sono stati selezionati dai riassunti delle caratteristiche del prodotto (SmPC) danese, in cui, per ognuno di questi farmaci, è presente un riferimento agli effetti collaterali relativi all'orecchio. Tuttavia, il termine "ototossicità" è usato in senso lato senza definizioni chiare o classificazioni meccanicistiche. Inoltre, la frequenza segnalata di questi effetti avversi varia da comune a molto rara. Questa variabilità suggerisce la necessità di valutare se l'attuale etichettatura rifletta accuratamente le prove scientifiche e se affronti in modo coerente i fattori di rischio demografici, le relazioni dose-risposta, i tipi di ototossicità, i tempi di insorgenza dei sintomi e la reversibilità.
Infine, la revisione delinea brevemente le attuali strategie per prevenire o ridurre l'ototossicità mediante schemi terapeutici alternativi.