TML n. 6 / 2022 INCLISIRAN PER L’ABBASSAMENTO DEL COLESTEROLO LDL

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato inclisiran (Leqvio-Novartis), un interferente breve dell’RNA (Small interfering RNA, siRNA) diretto all’mRNA della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), in aggiunta alla dieta e alla terapia con statine alla massima dose tollerata per il trattamento per via sottocutanea (SC) degli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia, HeFH) o malattia cardiovascolare aterosclerotica (AtheroSclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD) clinica che necessitano di un’ulteriore riduzione dei livelli del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Inclisiran è il primo farmaco a base di siRNA diretto alla PCSK9 approvato dalla FDA.




TRATTAMENTO STANDARD – Le statine sono i farmaci di scelta per la riduzione dei livelli dell’LDL-C e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. Nei pazienti che non raggiungono gli obiettivi di LDL-C con la sola terapia a base di statine e in quelli che non possono tollerare le dosi massime di una statina, l’aggiunta di ezetimibe orale (Zetia-Neopharmed Gentili, Absorcol-Addenda Pharma e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) o di un inibitore PCSK9 come l’alirocumab (Praluent-Sanofi Aventis) o l’evolocumab (RepathaAmgen) somministrato per via SC può ridurre ulteriormente i livelli di LDL-C e il rischio di eventi cardiovascolari secondari. L’acido bempedoico (non disponibile in commercio in Italia), un inibitore orale dell’adenosina trifosfato-citrato liasi (ACL), riduce in maniera modesta i livelli di LDL-C quando viene aggiunto alla terapia con statine, ma non è noto se migliora gli outcome cardiovascolari.




MECCANISMO D’AZIONE – La PCSK9 circolante si lega ai recettori delle LDL sugli epatociti, promuovendo la degradazione dei recettori e una riduzione della clearance dell’LDL-C. Inclisiran è un siRNA a doppio filamento chimicamente modificato che si lega a un ligando contenente residui di N-acetilgalattosamina per facilitare l’assorbimento negli epatociti. Esso dirige la degradazione catalitica dell’mRNA per la PCSK9, impedendone la sintesi.